Биологическая активность Bacillus subtilis при онкологических заболеваниях человека и животных

Среди различных представителей бактерий, Bacillus subtilis характеризуются рядом преимуществ, которые позволяют считать ее наиболее эффективной в качестве основы уникальных биопрепаратов. Эта бактерия является безвредной для организма человека и животных даже в высоких концентрациях; обладает антагонистической активностью к широкому спектру патогенных и условно патогенных микроорганизмов; характеризуется высокой ферментативной активностью, что может обусловить существенное регулирование и стимулирование пищеварения; способна оказывать антивирусное, противоаллергенное, противоонкогенное и антитоксическое действие; технологична в производстве и стабильна при хранении.

Важная особенность B.subtilis состоит в том, что она способна модифицировать метаболические процессы в организме, используя для этого несколько путей: 1. Подавление реакций, которые ведут к образованию онкогенных и токсических метаболитов. 2. Стимуляция ферментативных реакций, участвующих в детоксикации канцерогенных веществ. 3. Эндогенное разложение канцерогенных и онкогенных субстратов. 4. Преобразование канцерогенных, онкогенных и токсических веществ в безвредные для организма компоненты. 5. Стимуляция пищеварительных ферментов организма человека, либо, в случае отсутствия таких ферментов (обусловленных генетически или болезнью), обеспечением их наличия за счет B.subtilis. 6. Синтез витаминов и других необходимых питательных веществ, которые не могут быть в достаточном количестве получены с пищей. У B.subtilis хорошо изучена генетика, поэтому она является перспективной системой для клонирования чужеродных генов. В настоящее время методами генетической инженерии на основе B.subtilis получены суперпродуценты различных биологически активных веществ (α2-интерферон человека, колицин Е2 и др). Это открывает перспективу конструирования на основе B.subtilis штаммов с заданными свойствами. Количество известных антибиотиков, продуцируемых Bacillus subtilis, в настоящее время приближается к 200. Некоторые из них уже широко применяются в медицине, ветеринарии, сельском хозяй¬стве, пищевой промышленности и др. Это полимиксины, колистин, бацитрацин, тиротрициновый комплекс (линейный грамицидин + тироцидин), грамицидин С, субтилин, эдеин, бутирозин. Синтезируемые B. subtilis антибиотики подразделя¬ются на следующие классы: — основные пептиды (например, эдеин), подавляющие образование 30 S-рибосомальных комплексов и ингибирующие синтез ДНК; — циклические олигопептиды (например, бацитрацин), подавляющие синтез клеточных стенок патогенных бактерий; — линейные или циклические олигопептиды, нарушающие функции мембран — грамицидин, тироцидин В или ингибирующие синтез РНК — например, тиротрицин; — аминогликозидные антибиотики — бутирозин. В последние годы было достоверно установлено, что B.subtilis продуцирует такие антибиотики, как атерримин, aspergillus-фактор, бацилипин, бацилизин, бацилломиксин, бациллин, бульбифор-мин, глобицин, датемицин, дебариоцидин, истеидин, итурин, ксантелин, микосубтилин, микобаииллин, неоцидин, обутин, петрин, полихлоросубтилин, ризобацидин, ризостониа-фактор, субтилин, субтенолин, субтенолизин, субтилизин, субспорин, токсимицин, трипанотоксин, фунгистатин, фунгоцин, флювомицин, эндосубтилизин, эумицин, антибиотики 49-4, 6633, 26а, В-456, 3, бацилломицин. Антимикробные вещества, продуцируемые B.subtilis, обладают избирательным действием, вызывая гибель и подавление роста и размножения патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, и являются нейтральными по отношению к аутохтонной полезной микрофлоре (лактобактерии, бифидобактерии и др.). B.subtilis образуют комплекс ферментов с близкими физико-химическими и каталитическими свойствами. Протеолитические ферменты В.subtilis привлекают большое внимание ученых не только ввиду их распространенности и большого значения для жизни клетки, но и в связи с перспективами их применения в медицине. Протеазы внедряются в медицину для лечения онкологических заболеваний, воспалительных процессов, для очистки гнойных и некротических ран, ожогов, обмораживаний, для растворения тромбов и др. Разработаны промышленные способы получения субтилизинов, протосубтилизинов, мезентеринов, амилосубтилина. Бактериолитические ферменты В.subtilis проявляют высокую активность в отношении клеточных стенок клостридий, микобактерий, стафилококков, псевдомонад, эшерихий, сальмонелл и др. Литические ферменты В.subtilis применяются в медицине в качестве анти-микробных агентов, в теоретических ис¬следованиях — для изучения механизма их действия на канцерогенные и онкогенные вещества, а также для расшифровки структуры клеточных стенок разных видов патогеннх микроор¬ганизмов. Благодаря высокой биохимической активности, многообразию мета¬болических путей В.subtilis участвуют в биологическом разрушении канцерогенных, онкогенных и токсических соединений и мо¬гут быть использованы для профилактики злокачественных поражений органов и тканей различными продуктами метаболизма патогенных бактерий, обитающих в организме людей; для нейтрализации чужеродных канцерогенных или онкогенных веществ, попадающих в организм человека с пищей или другими путями; при лечении людей, больных онкологическими болезнями; для борьбы с загрязнением окружающей среды. Данные, свидетельствующие о влиянии В.subtilis на активность бактериальных ферментов, участвующих в образовании токсических веществ, представили Грязнева Т.Н. и Смирнова Е.А. (2010). Они показали, что пероральное введение белым крысам В.subtilis вызывало существенное снижение активности трех ферментов – β-глюкуронидазы, азоредуктазы и нитроредуктазы. Эти ферменты катализируют превращение проканцерогенов в канцерогены в толстом кишечнике. Эти исследования были продолжены в экспериментах на животных при раке толстого кишечника, индуцированном химическим канцерогеном 1,2-диметил-гидразином (ДМГ). Активация ДМГ непосредственно в канцероген осуществляется в толстом кишечнике и в этом процессе принимает участие бактериальный фермент β-глюкуронидаза. Подавление активности этого фермента может приостановить активацию ДМГ и последующее образование опухоли. ДМГ вводили крысам и опытная группа животных получала дополнительно к пище В.subtilis в виде порошка, контрольная группа – только обычный рацион. Через 20 недель у 40% животных опытной группы обнаружен рак толстого кишечника, в то же время в контроле опухоль отмечена у 77% животных. Через 36 недель эти показатели составляли соответственно 73% и 83%. Таким образом, было показано, что В.subtilis замедляет образование опухоли, увеличивая латентный период. В других экспериментах эти же исследователи установили, что пероральное введение крысам В.subtilis снижает количество канцерогенных аминов у животных, которым предварительно вводили проканцерогены. В результате проведенных исследований Грязнева Т.Н. и Смирнова Е.А. доказали, что В.subtilis снижает метаболическую активность микрофлоры толстого кишечника и может уменьшать образование канцерогенов в кишечнике. Ученые Центра военно-технических проблем НИИ микробиологии МО (Екатеринбург) установили, что добавление в пищу здоровым добровольцам В.subtilis снижает выделение мутагенов с фекалиями и мочой. Применение В.subtilis с пищей улучшало клинический статус пациентов, страдающих печеночной энцефалопатией. Это неврологическое заболевание связано с печеночной недостаточностью и повышением уровня аммиака в крови. Обычно аммиак образуется в кишечнике из мочевины вследствие воздействия бактериальных уреаз. Связывание и детоксикация образующегося аммиака происходит в печени. У больных с печеночной недостаточностью нарушаются детоксикационные механизмы и уровень аммиака в крови повышается. При введении В.subtilis больным печеночной энцефалопатией наблюдали уменьшение уреазной активности в кишечнике и снижение уровня аммиака в крови. С метаболической активностью В.subtilis связывают также снижение уровня холестерина в сыворотке крови людей. Наблюдаемый эффект связан с разложением холестерина В.subtilis в результате чего происходит сорбция холестерина на поверхности бактериальной клетки. В.subtilis способствует повышению толерантности к лактозе у людей с дефицитом фермента β-галактозидазы. Так, было установлено, что у лиц с непереносимостью лактозы при приеме молока значительно меньше повышался уровень глюкозы в сыворотке крови, чем у пациентов контрольной группы, что свидетельствовало о пониженной усваиваемости лактозы. Когда добровольцы опытной группы получали В.subtilis, то у них уровень глюкозы в крови повышался до значений, регистрируемых в контрольной группе, т.е. лактоза молока усваивалась ими полностью. Важной ролью В.subtilis является их способность повышать специфическую и неспецифическую резистентность макроорганизма. При использовании В.subtilis у людей активируется продукция цитокинов, особенно γ-интерферона. Выраженный эффект оказывает В.subtilis на иммунную систему, усиливая клеточный и гуморальный ответ. Исследования в этом направлении дают основание рекомендовать В.subtilis как пероральный адъювант при энтеральной вакцинации людей, а также для предупреждения заболеваний, при которых затрагивается иммунная система. В.subtilis обладает способностью к повышенной экскреции незаменимых и заменимых аминокислот и может служить важнейшим фактором повышения устойчивости организма человека к поражению иммунной системы различными инфекционными, канцерогенными, онкогенными и токсигенными компонентами и субстратами. В.subtilis образует лизин, фенилаланин, цистин, метионин, гистидин, триптофан, аргинин, лейцин, аспарагин, валин и др. В.subtilis с 1959-60 гг. известны как продуценты пуриновых нуклеотидов, широко используемых в медицине для лечения воспалительных процессов, вызванных онкогенными вирусами, тромбозов и др. Ростостимулирующая активность В.subtilis объясняется продуцированием комплекса витаминов — тиа¬мина, пиридоксина, пантотеновой кислоты, инозита, никотиновой кислоты. Приведенные данные свидетельствуют о высокой биологической активности В.subtilis и широком спектре синтезируемых ими веществ, имеющих огромное значение для современной медицины.